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文獻(xiàn)分享丨Biol Trace Elem Res必需金屬元素與自閉癥
前言
自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）屬于神經(jīng)發(fā)育障礙綜合征，其特征是社交互動(dòng)困難、言語或非言語交際有缺陷，以及重復(fù)行為與局限興趣。WHO報(bào)告稱在中國男孩的患病率約為0.95%，女孩的患病率約為0.30%，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。
金屬元素失衡可能導(dǎo)致生物機(jī)能障礙和神經(jīng)系統(tǒng)損傷，被認(rèn)為與ASD的病理生理過程有關(guān)。據(jù)報(bào)道鋅（Zn）參與shank家族中與ASD關(guān)系最密切的神經(jīng)配體蛋白和Shank3蛋白的抗氧化過程和結(jié)合過程，另有研究表明血液中鈉（Na）、鈣（Ca）和鉀（K）的異常濃度與氧化應(yīng)激有關(guān)，并與ASD的發(fā)病有關(guān)。然而，過去的研究存在如下問題：發(fā)現(xiàn)金屬元素與ASD之間的關(guān)聯(lián)并不一致；以往的研究樣本量相對(duì)較小；缺乏ASD在中國人群中的研究。母親體內(nèi)的EMEs濃度對(duì)兒童有很大影響，需要對(duì)未服用藥物的ASD中國兒童及其母親進(jìn)行大規(guī)模和更全面的研究。
2021年2月，北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所張嶸團(tuán)隊(duì)在《Biological Trace Element Research》期刊發(fā)表題為“Association Between Essential Metal Elements and the Risk of Autism in Chinese Han Population”的研究成果。在這項(xiàng)研究中，作者對(duì)11種必需金屬元素（EMEs，即鈣、鉀、鎂、鈉、錳、硒、鈷、鉬、鋅、銅和鐵）與ASD風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行了初步研究，有助于闡明EMEs與ASD的關(guān)聯(lián)，特別是中國漢族人群中兩者的相關(guān)性。原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2023.130893。
研究材料和方法
在中國北京的自閉癥康復(fù)中心招募了92名患有ASD的兒童（病例組）、91名健康志愿者（對(duì)照組），以及其中109名孩子的母親（81名ASD孩子的母親和28名健康對(duì)照組的母親）。人口統(tǒng)計(jì)信息包括年齡、性別、家庭收入、出生信息、產(chǎn)前情況、吸煙、飲酒、心理創(chuàng)傷、懷孕次數(shù)、心情等。
禁食過夜后采集約3 mL血樣，室溫保存1h離心收集上清液，用ICP-MS、ICP-AES分析血清中的Ca、K、Mg、Na、Mn、Se、Co、Mo、Zn、Cu 和 Fe的含量。
研究結(jié)果
人口特征
病例組和對(duì)照組在孩子的出生信息方面存在顯著差異，包括體重（p<0.001）、孩子出生時(shí)父親的年齡（p<0.001）、母親的年齡（p<0.001）以及母親孕期的情緒狀況（p=0.007），其他人口統(tǒng)計(jì)特征沒有觀察到顯著差異（表1）。
表1 自閉癥譜系障礙受試者（病例組）和健康受試者（對(duì)照組）的基線特征
EMEs的血清濃度
11種EMEs均能從血清中檢測(cè)到，病例組K、Mg濃度顯著高于對(duì)照組（p<0.05），而病例組Se、Cu、Zn濃度顯著低于對(duì)照組（p<0.05）， Ca、Na、Mn、Co、Mo 和 Fe 的濃度在病例組和對(duì)照組之間沒有顯著差異，母親組之間的差異僅表現(xiàn)在 Mo的血清水平（p<0.05）（表2）。
表2 病例組和對(duì)照組血清EMEs濃度
EMEs濃度與ASD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系
ASD風(fēng)險(xiǎn)和EMEs濃度之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度通過Logistic回歸計(jì)算的優(yōu)勢(shì)比（ORs）來量化。研究結(jié)果表明，在調(diào)整和不調(diào)整潛在混雜因素的情況下，較低濃度的Cu和Zn以及較高濃度的Ca、K和Mg濃度與ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)（表3）。作者通過計(jì)算EMEs各四分位數(shù)的OR值，研究11個(gè)EMEs與ASD風(fēng)險(xiǎn)的劑量-反應(yīng)關(guān)系，隨著Ca、K和Mg水平的增加以及Cu和Zn水平的降低，兒童患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)增加（圖1）。
表3 血清EMEs濃度和ASD患病率之間的相關(guān)性
圖1 Ca、K、Mg、Zn和Cu與ASD風(fēng)險(xiǎn)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系
兒童和母親EMEs濃度與ASD-CARS評(píng)分/EMEs濃度的相關(guān)性
為了檢驗(yàn)EMEs濃度是否與ASD嚴(yán)重程度相關(guān)，采用CARS來代表ASD嚴(yán)重程度。在3個(gè)EMEs與3項(xiàng)CARS指標(biāo)之間存在九個(gè)顯著的負(fù)相關(guān)性。Cu濃度與CARS的3項(xiàng)指標(biāo)（RTP、OU和GI）之間分別存在顯著的正相關(guān)性（表4）。與病例組相比，對(duì)照組11個(gè)EMEs之間表現(xiàn)出更強(qiáng)的正相關(guān)性。
表4 CARS分?jǐn)?shù)與血清EMEs濃度之間的Spearman相關(guān)系數(shù)
對(duì)于母親和兒童，病例組和對(duì)照組的總體相關(guān)性趨勢(shì)有很大不同，在病例組中出現(xiàn)了六個(gè)特定的相關(guān)配對(duì)，Se（母親）-Se（子女）、Cu（母親）-Co（子女）、Cu（母親）-Cu（子女）、Zn（母親）-K（子女）、Zn（母親）-Zn（子女）、Fe（母親）-K（子女）。對(duì)照組中出現(xiàn)了七個(gè)特定的相關(guān)配對(duì)Mo（母親）-Ca、K、Mg、Se、Co、Mo、Cu（子女）。
圖2 母親與子女血清EMEs濃度的Sperman相關(guān)性分析
總結(jié)
這項(xiàng)病例對(duì)照研究評(píng)估了中國人群中11種EMEs與ASD之間的關(guān)系。在所有受試者中都檢測(cè)到了11種EMEs。結(jié)果表明，較低濃度的Cu和Zn以及較高濃度的Ca、K和Mg與ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且上述大多數(shù)EME與疾病嚴(yán)重程度（CARS評(píng)分）相關(guān)。此外相關(guān)性分析表明，病例組和對(duì)照組之間EMEs的分布和概況是不同的，在病例組和對(duì)照組中分別發(fā)現(xiàn)了6對(duì)和7對(duì)母親和孩子血清EMEs濃度之間的特定相關(guān)性。總的來說，這項(xiàng)研究表明血清中 EMEs 有潛力作為 ASD 的生物標(biāo)志物，用于提升目前的診斷和治療方法。
