干貨分享丨膽汁酸的結構、代謝及組成特征
早在1848年，人類就在牛膽中發現了膽酸（CA），這是對于膽汁酸的首次描述。20世紀初針對牛、鵝、熊和嚙齒動物等研究對象，陸續發現包括石膽酸（LCA）、鵝去氧膽酸（CDCA）、熊去氧膽酸（UDCA）和鼠膽酸（MCA）。后續隨著技術手段的進步，更多不同結構和類型的膽汁酸被陸續鑒定。
膽汁酸結構
膽汁酸是來自膽固醇分解代謝的可溶性產物。一般來說，膽汁酸由形成烴晶格的四個類固醇環和短的五碳酸性側鏈組成，所述烴晶格具有包含羥基的凸起疏水面和凹陷親水面，所述側鏈隨后與�；撬峄蚋拾彼狨０坊＿@種兩親結構賦予膽汁酸洗滌劑的性質，允許膠束形成，并促進小腸對膳食脂質和脂溶性維生素A、D、E和K的消化和吸收。類固醇骨架上3、6、7和12位的α或β方向上羥基的存在或缺失影響它們的溶解性和疏水性（從疏水性到親水性的等級順序為：LCA > DCA（脫氧膽酸） > CDCA > CA > UDCA > MCA）。
膽汁酸按結構可分為游離型膽汁酸（Free bile acids）和結合型膽汁酸（Conjugated bile acids），CA、CDCA、DCA、LCA等屬于游離型膽汁酸；游離膽汁酸與甘氨酸（Glyco-）或�；撬幔ˋuro-）結合的產物為結合型膽汁酸，主要包括甘氨酸膽酸（GCA）、甘氨酸鵝去氧膽酸（GCDCA）、�；悄懰幔═CA）及牛磺鵝去氧膽酸（TCDCA），在生理pH值時，牛磺酸結合物大多以離子狀態存在，而甘氨酸結合物則以離子和分子兩種形式共同存在。
膽汁酸代謝
膽汁酸的合成發生在肝臟中，可以通過兩種不同的途徑完成。在正常條件下，經典（或中性）途徑占膽汁酸產生的至少75%，由膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）催化的膽固醇7α-羥基化引發。CYP7A1是限速酶并決定膽汁酸的產生量。替代（或酸性）途徑由甾醇-27-羥化酶（CYP27A1）啟動，形成的27-羥基膽固醇被羥甾醇7α-羥化酶（CYP7B1）進一步羥基化。由膽固醇和甾醇生成的7α-羥基化中間產物在幾個反應步驟中經歷甾醇環修飾和側變氧化和縮短。腸道微生物群調節CYP7A1、CYP7B1以及CYP27A1的表達。替代途徑主要產生CDCA，經典途徑同時產生CDCA和CA，微粒體甾醇12α-羥化酶（CYP8B1）是CA合成所必需的，沒有12α-羥化酶，產物是CDCA。人體肝臟產生的主要膽汁酸是CA和CDCA，嚙齒動物產生CA和MCAs，主要是β-MCA。
膽汁酸從來源上可分為初級膽汁酸（Primary bile acids）和次級膽汁酸（Secondary bile acid）。肝細胞內，以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱為初級膽汁酸。初級膽汁酸會被腸道微生物去共軛、去羧基、脫氫、差向異構等，形成次級膽汁酸。
人類肝臟合成的初級膽汁酸主要包括CA、CDCA及其與甘氨酸、�；撬峤Y合形成的GCA、GCDCA、TCA和TCDCA。而嚙齒動物合成的主要初級膽汁酸包括CA、MCA以及牛磺酸結合形成的TCA、T-α-MCA和 T-β-MCA。
在遠端腸中，結合的CA和CDCA首先解結合，然后細菌7α-脫羥基酶將CA和CDCA分別轉化為DCA和LCA。DCA和LCA是次級膽汁酸。大多數LCA被排泄到糞便中，少量的LCA被循環到肝臟，并通過硫酸化作用迅速結合，然后被排泄到膽汁中。硫酸化是人體內疏水性膽汁酸解毒的主要途徑。CDCA的7α-羥基也可以差向異構為7β，形成UDCA。在人類中，UDCA作為一種次級膽汁酸，而在嚙齒動物中有所不同，UDCA為一種初級膽汁酸。
初級膽汁酸占總膽汁酸池的絕大部分，次級膽汁酸僅占一小部分。次級膽汁酸能通過被動過程吸收或排泄到糞便中。被吸收的初級和次級膽汁酸和鹽被轉運回肝臟，在肝臟中，膽汁酸重新結合，然后與新合成的膽汁鹽一起重新分泌。
膽汁酸組成
膽汁酸池是指流通在腸肝循環中的總膽汁酸，包括肝臟（約1%）、腸道（85%~90%）以及膽囊（10%~15%）中的膽汁酸。少量從循環中溢出到血清和尿液中的膽汁酸不包括在內。膽汁酸的組成在肝臟、膽囊、腸（回腸、盲腸和結腸）、糞便和血清中是不同的。膽囊中的膽汁酸是由新合成膽汁酸及隨腸肝循環返回肝臟的膽汁酸構成，因此膽囊中膽汁酸組成成分更接近循環著的膽汁酸池中膽汁酸的成分。
膽汁酸池中大部分膽汁酸是結合膽汁酸。不同哺乳動物膽汁酸池中各膽汁酸的相對濃度可以顯著不同，并可能影響膽汁酸依賴性信號傳導。人類膽汁酸池中膽汁酸在側鏈上與甘氨酸或牛磺酸大約以3:1的比例酰胺化，人類膽汁酸具有強疏水性。在小鼠中膽汁酸幾乎只與�；撬峤Y合（>95%），具有強親水性。
膽汁酸池組分改變或膽汁酸疏水性增強會導致膽固醇性膽結石和肝臟膽汁淤積性損傷。過量飼喂小鼠CA改變膽汁酸池和增強膽汁酸疏水性能夠導致脂肪肝和膽汁淤積癥。膽道膽汁酸分泌阻塞會引起肝細胞內膽汁酸沉積進而造成肝損傷。另一方面，在膽固醇血癥患者和動物中，使用膽汁酸螯合劑會降低膽汁酸池容量，促進膽汁酸合成，降低血清中膽固醇含量。
注：以上數據由本公司部分檢測數據統計得到
