干貨分享丨神經酰胺概述
01 神經酰胺的定義
神經酰胺（Ceramide）是鞘脂的疏水骨架，鞘脂是細胞膜的主要脂質成分之一，神經酰胺是由鞘氨醇和脂肪酸通過酰胺鍵共價連接而成的脂類，以典型的C14-C26鏈長度不同的脂肪酸存在，具有高度疏水性質。
神經酰胺的結構和分類
神經酰胺由一個長鏈堿基（LCB）組成，脂肪酸通過酰胺鍵與該長鏈堿基相連。根據羥基和雙鍵的數量和位置不同，LCB可以分為有五種類型：二氫鞘氨醇（DS）、鞘氨醇（S）、植物鞘氨醇（P）、6-羥基鞘氨醇（H）和4,14-鞘氨醇（SD），碳鏈長度為18的五種LCB類型分別被指定為d18:0、d18:1、t18:0、t18:1(6OH)和d18:2。神經酰胺中的脂肪酸在人體中也可以分為四種類型：非羥基（N）、α-羥基（A）、ω-羥基（O）和酯化的ω-羥基脂肪酸（EO）。根據LCB和脂肪酸的組合，神經酰胺被分為20類。除了這些神經酰胺類，還包含由LCB和蛋白結合的蛋白結合神經酰胺（PO），這些蛋白的神經酰胺共價附著與角質細胞的表面蛋白（角質化包膜蛋白）。有五類蛋白結合神經酰胺，根據它們所含的LCB類型分類（P-ODS、P-OS、P-OP、P-OH和P-OSD）。每種神經酰胺類別包括FA鏈長和/或不飽和度不同的各種分子種類。
看完了上面的內容，小編也出道題目考下大家，Cer (d18:1/16:0)是什么？
沒錯，Cer是神經酰胺（Ceramide）的簡寫，d18:1是指LCB部分是鞘氨醇（S），后面的16:0代表脂肪酸部分是C16:0（十六烷酸，即棕櫚酸）。為了方便大家記憶，小編還自創了一個口訣：先看前面是什么？d是雙羥基，t是三羥基，0/1來判斷雙鍵；再看后面脂肪酸，碳鏈長和雙鍵數。脂肪酸要怎么看？翻到文末點推薦。
02 神經酰胺的分布
在大多數組織中，神經酰胺水平較低，因為神經酰胺僅在鞘脂的合成和降解過程中瞬時產生。此外，在大多數哺乳動物組織中只存在有限種類的神經酰胺；鞘氨醇與非羥基脂肪酸結合的神經酰胺（NS）是主要的神經酰胺類，其他類以低水平或僅在特定組織中存在。相比之下，角質層含有高水平和多種類的神經酰胺，這使其能夠發揮其專門的作用，即皮膚屏障功能。在人角質層中，存在大多數未結合的神經酰胺類別和所有五種蛋白質結合的神經酰胺類別。其中，酰基神經酰胺（EO型神經酰胺）和蛋白質結合的神經酰胺（P-O型神經酰胺）對于皮膚屏障形成是至關重要的。酰基神經酰胺參與脂質片層的形成和維持。蛋白質結合的神經酰胺形成角質細胞的質膜樣結構，稱為角質細胞脂質包膜，并且被認為是脂質片層的支架。
03 神經酰胺的合成
神經酰胺在細胞內產生的主要途徑有三種：從頭合成、鞘磷脂水解和回收途徑。
神經酰胺從頭合成
從頭合成是神經酰胺三種合成途徑中最具特點的一種方式。途徑始于L-絲氨酸和棕櫚酰CoA通過絲氨酸軟脂酰轉移酶（SPT）縮合，產生3-酮鞘氨醇，然后通過3-酮鞘氨醇還原酶將其還原為鞘氨醇。隨后通過鞘氨醇N-酰基轉移酶將鞘氨醇酰化為二氫神經酰胺，隨后通過二氫神經酰胺去飽和酶（Des1和-2）將二氫神經酰胺還原為神經酰胺。
鞘磷脂水解
第二種神經酰胺生成途徑是由一部分鞘磷脂酶（SMase）水解鞘磷脂頭部基團，這些酶根據最適pH值和/或亞細胞位置區分。鞘磷脂是哺乳動物中含量最豐富的鞘脂，是神經酰胺的重要來源。
回收途徑
神經酰胺也可通過間接分解代謝其他復雜的鞘脂產生，通過一系列稱為鞘脂回收或補救途徑，高級鞘脂（鞘磷脂和糖鞘磷脂）在酸性細胞腔內被駐留酶（酸性SMase和酸性β-葡萄糖苷酶1）降解，形成神經酰胺，神經酰胺自身降解為鞘氨醇和游離脂肪酸，能夠進入細胞質，一旦進入細胞質，鞘氨醇就會通過神經酰胺酶轉化回神經酰胺。
04 神經酰胺的功能
神經酰胺存在于所有的真核細胞中，對細胞分化、增殖、凋亡、衰老等生命活動具有重要調節作用。神經酰胺作為皮膚角質層細胞間脂質的主要成分，不僅在鞘磷脂途徑中作為第二信使分子，還對表皮角質層形成過程發揮重要作用，具有維持皮膚屏障、保濕等作用。
維持皮膚屏障
神經酰胺是表皮的重要結構成分，在維持人體內穩態中起著關鍵作用。表皮的最外層，即角質層，在外部環境和內部身體之間形成屏障，這種屏障功能具有多種目的，包括防止水分流失和保護免受外來傷害。神經酰胺是占細胞間脂質含量約50%的主要脂質，角質層脂質對于維持皮膚屏障功能和防止經表皮水分流失是必不可少的。
神經酰胺水平或組成的改變與患病皮膚相關，例如特應性皮炎和銀屑病。較新的護膚品配方已開始納入神經酰胺；外源性施用的神經酰胺可有助于恢復皮膚神經酰胺水平，這可通過增加皮膚水合作用和降低經表皮水分流失而有助于改善皮膚屏障功能。
細胞功能
細胞中神經酰胺的積累改變了大量的信號轉導事件，神經酰胺會在許多類型的細胞中誘導壞死或凋亡，研究表明神經酰胺及其代謝物對細胞代謝具有深遠的影響。
神經酰胺改變細胞代謝的主要機制是其對Akt的顯著抑制，Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，其是將胰島素和其他生長因子與營養轉運蛋白的表達、作用和亞細胞分布連接的信號傳導途徑中的專性中間體。除了介導營養物處理之外，Akt還激活合成代謝途徑（例如，糖原和蛋白質合成）同時抑制分解代謝，導致營養物儲存的顯著上調。Akt還激活促存活并抑制自噬酶，導致細胞生長和穩定性的凈增加。越來越多的證據表明Akt也在癌癥、心血管疾病、阿爾茨海默癥和2型糖尿病中起作用。
神經酰胺除了調節Akt外，還可以調節線粒體功能。由于ER相關亞室（已知發生神經酰胺生物合成的亞室）的頻繁污染，嘗試亞細胞分離和分離線粒體以確定神經酰胺或神經酰胺合成酶的存在應仔細評估。然而，幾個研究小組報導線粒體含有多種鞘脂，包括神經酰胺。雖然內質網中合成的神經酰胺可以直接轉運到其他細胞器，但線粒體本身攜帶神經酰胺合成所必需的酶機制。已知神經酰胺與線粒體相互作用，通過增加的膜滲透性誘導凋亡途徑。
參考文獻
1. Suzuki M, Ohno Y, Kihara A. Whole picture of human stratum corneum ceramides, including the chain-length diversity of long-chain bases[J]. Journal of Lipid Research, 2022, 63(7): 100235.
2. Meckfessel M H, Brandt S. The structure, function, and importance of ceramides in skin and their use as therapeutic agents in skin-care products[J]. Journal of the American Academy of Dermatology, 2014, 71(1): 177-184.
3. Bikman B T, Summers S A. Ceramides as modulators of cellular and whole-body metabolism[J]. The Journal of clinical investigation, 2011, 121(11): 4222-4230.
