文獻分享丨維生素D缺乏與兒科疾病
由于戶外運動減少和維生素D攝入量不足，許多發達國家的兒童患有維生素D缺乏癥，這可能導致許多兒科疾病。遵義醫科大學第二附屬醫院周靜團隊于2022年12月在Annals of Medicine上發表了一篇Review簡要介紹了維生素D的代謝過程，總結了維生素D在自閉癥、肥胖、佝僂病、哮喘等兒科疾病中的作用，并試圖確定維生素D缺乏與這些疾病之間的聯系。文章標題為“The role of vitamin D deficiency in the development of paediatric diseases”，原文鏈接：https://doi.org/10.1080/07853890.2022.2154381。
1、維生素D的代謝過程
維生素D是一種固醇衍生物。在人類中，它主要通過暴露于紫外線或食物來源獲得。暴露在紫外線下，7-脫氫膽固醇轉化為原維生素D3。接下來，將原維生素D3重組為VitD3。與VitD結合蛋白（VDBP）結合后，轉運至肝臟。25- 羥基維生素D3 （25(OH)D3）在肝臟中被細胞色素P-450酶（CYP2R1和CYP27A）羥基化，其基因突變可導致VitD缺乏。25(OH)D3的濃度是體內維生素D狀態的指標，血液將其運送到其他器官，如腦、腸、腎、肺和心臟。在第二步中，主要是腎臟激活維生素D。在腎臟中，25 (OH)D3通過1α-羥化酶轉化為1,25-二羥基維生素D3（骨化三醇，1,25-(OH)2D3）。由于其他組織也含有1α-羥化酶，因此也可以在其中合成1,25-(OH)2D3（圖1）。在人腦中，1,25-(OH)2D3作用于前額皮質、海馬、扣帶回、丘腦、下丘腦和黑質。1,25-(OH)2D3在神經保護中的作用歸因于其抑制氧化應激和炎癥以及調節多種神經營養因子的能力。
在維生素D家族中，維生素D3（膽鈣化醇）和維生素D2（麥角鈣化醇）對人體健康至關重要。維生素D3是肝細胞中維生素D代謝的初始產物。在一項雙盲實驗中，維生素D不足的成年人口服維生素D3 8周，糞便樣本結果顯示血清25(OH)D升高，腸道有益菌增多，致病菌減少。最近研究表明，維生素D3水平在40-60 ng/ml可以降低各種癌癥的風險。此外，研究人員發現，VitD3可以抑制認知障礙大鼠的炎癥和氧化應激，緩解記憶功能障礙癥狀，提高學習能力。在自然界中，VitD2是一種主要來源于麥角甾醇的類固醇，普遍存在于真菌和某些植物中。近年來，對VitD2的研究逐漸受到重視。研究表明，大鼠口服VitD2在噪聲刺激后具有抗焦慮、抗抑郁和增強記憶的作用。根據Balachandar的研究，與VitD2相比，VitD3在改善總25(OH)D和降低血清甲狀旁腺激素水平方面具有更好的效果。
圖1.維生素D代謝
2、維生素D缺乏與兒科疾病的關系
維生素D是通過體內血清中25(OH)D的水平來測量的。如果25(OH)D濃度低于75 nmol/L ，則認為維生素D缺乏。當濃度低于25或30 nmol/L時，被認為是嚴重的維生素D缺乏癥。雖然不同國家的標準不同，但美國醫學研究所和內分泌學會維生素D工作組將50 nmol/L作為臨界閾值。
中國云南省0-4歲兒童維生素D水平分布研究顯示，兒童維生素D水平夏季最高，冬季最低，且維生素D缺乏癥女孩多于男孩。在過去二十年中，全球維生素D缺乏癥有所增加。據估計，歐洲國家維生素D缺乏率為6.9% ~ 81.8%，亞洲國家為2.0% ~ 87.5%。這些調查大多是在城市中進行的。在波斯灣北部的山區，維生素D缺乏癥普遍存在，占78%。該人群中與維生素D缺乏相關的重要潛在因素包括皮膚黝黑、久坐不動、日照不足、空氣污染、服裝風格、肥胖、使用防曬霜和缺乏維生素D補充。此外，服用抗癲癇藥物（卡馬西平）和抗驚厥藥物（左乙拉西坦）會導致體內VitD降低。乳糜瀉患者腸絨毛萎縮導致營養物質吸收減少，維生素D、鈣、鎂的吸收減少。
很明顯，維生素D缺乏會導致許多兒科疾病的發生或加重。維生素D缺乏可引起兒童骨軟化和佝僂病。阿聯酋兒童醫院顯示35%的患者存在VitD缺乏癥。維生素D缺乏在埃及兒童變應性鼻炎中很常見。有證據表明，補充維生素D可以治療相關的兒童疾病。炎癥性腸病患兒補充維生素D后，炎癥標志物IL-12、IL-17、IL-23和TNF-α均顯著降低，住院次數和急診次數均顯著降低。臨床資料顯示，補充維生素D可有效緩解兒童和青少年骨軟化癥。然而，關于維生素D缺乏是否與兒科疾病有關，也有相互矛盾的發現。因此，本文的主要目的是總結維生素D代謝的研究現狀，并闡明其在兒科疾病中的作用。
3、維生素D和兒童自閉癥
自閉癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一種神經發育障礙，其特征是社交溝通和互動障礙，以及重復和刻板的行為和興趣。自閉癥是遺傳和環境因素共同作用下的多因素疾病。數百個自閉癥風險基因和各種環境因素（新生兒缺氧和妊娠期糖尿病）已被發現。眾所周知，ASD兒童表現出各種行為問題，包括攻擊、自殘、注意缺陷多動障礙、睡眠障礙和強迫癥，這可能使他們無法獲得與其他兒童相同的生活和教育機會。
VitD在ASD的基因表達調控中起重要作用。一項研究表明，SFARI數據庫中223個ASD風險基因為VitD3敏感基因。Wang等人的研究表明，ASD兒童的維生素D水平低于健康兒童。研究表明，與其他神經精神疾病的兒童相比，ASD兒童的維生素D水平也較低。在一項隨機對照試驗中，使用維生素D和omega-3長鏈多不飽和脂肪酸治療ASD兒童后，過激和多動行為得到改善。一些研究發現，補充維生素D可顯著降低ASD的嚴重程度。但其他研究表明，這種效果在治療組和對照組之間并沒有一致性差異。補充維生素D對多動癥有益，但對ASD的核心癥狀或其他共存的行為和疾病無效。影響實驗的因素很多，包括自閉癥兒童的樣本量小，以及其他可能的影響，如陽光照射、種族和膚色、飲食習慣和營養狀況。VitD對ASD的影響仍在研究中。除了理論支持VitD對ASD的影響可能與全血精氨酸和一氧化氮的信號通路有關外，研究人員還發現ASD與多巴胺系統障礙和血清素-褪黑激素軸異常有關，而這些都是由VitD不足引起的（圖2）。
圖2. ASD兒童的行為可能受VitD調節多巴胺和血清素/褪黑激素分泌的影響
4、維生素D-多巴胺假說
在皮層和海馬中發現了大量的維生素D受體（VDR）。Harms的一項研究發現，缺乏發育性VitD （DVD）的小鼠海馬體積嚴重縮小。而DVD不足會減少多巴胺（DA）的合成。在DVD缺乏個體的胚胎腦中，Nurr1和P57kip2a基因表達降低，DA神經元的成熟和DA在中腦內的分布受到抑制。
研究發現，包括多巴胺受體D1在內的28種基因多態性與ASD相關。在Vineland的2084名ASD兒童中，35%被發現有明顯的運動困難。44%的人表現出較差的運動刻板印象（拍手、旋轉、身體顫抖）和非語言行為技能。維生素D和omega-3長鏈多不飽和脂肪酸可減輕焦慮癥狀，維生素D還可緩解ASD兒童的多動癥狀。Brandenburg發現基底神經節的變化與生物化學或細胞過程的改變有關，導致ASD患者的語言發育受損和刻板的運動模式。此外，基底神經節回路內的多巴胺受體對運動控制至關重要。因此，ASD患者可能患有嚴重受損的多巴胺能系統和神經化學失衡。由于缺乏DVD, DA神經元受損，DA水平降低，紋狀體和基底核生長異常，導致ASD兒童出現語言障礙和刻板動作。
5、維生素D-血清素-褪黑素軸
褪黑素是一種由松果體產生的吲哚胺，主要存在于下丘腦視交叉上核和腦脊液中。褪黑素對調節睡眠/覺醒周期和生物節律至關重要。根據文獻，Petruzzelli MG最近報道，ASD兒童的睡眠障礙患病率在40%到93%之間。褪黑素在臨床上用于治療睡眠障礙。在臨床試驗中，對ASD兒童和青少年進行了104周的褪黑素治療。褪黑素治療可顯著改善其睡眠障礙和睡眠質量。
研究者提出VitD通過調節血腦屏障外褪黑激素水平抑制血清素的產生。在晚上，血清中25(OH)D和125 (OH)2D水平升高，外周血TPH1基因表達增加，刺激褪黑激素生成。有睡眠問題的ASD兒童可能受益于低劑量褪黑素，因為它具有成癮性。因此，研究褪黑激素聯合維生素D治療ASD兒童睡眠問題的效果仍有必要。
6、維生素D和兒童肥胖
兒童的飲食中充滿了高糖和高脂肪的垃圾食品。運動減少也會導致兒童肥胖。美國有1400萬肥胖兒童。兒童肥胖與2型糖尿病、骨科疾病以及焦慮和自閉癥等心理問題有關。薈萃分析顯示，超重兒童和青少年維生素D缺乏癥的患病率較高，他們認為這是由于脂肪組織對脂溶性維生素D的過度吸收。智利80.4%的4 ~ 14歲兒童血清25(OH)D過低；64%的病態肥胖兒童和青少年缺乏維生素D。Akter發現兒童肥胖與維生素D缺乏和VDR基因多態性相關，如單核苷酸多態性TaqI、BsmI、ApaI、FokI和Cdx2。VDR基因多態性與體重、胰島素敏感性以及1型或2型糖尿病易感性相關。
肥胖抑制肝臟中的CYP2R1，從而降低維生素D水平。Mahamoud等研究發現，肥胖影響小鼠肝臟和腎臟CYP2R1基因表達，血漿25(OH)D降低。他們還發現，肥胖會抑制小鼠棕色脂肪組織中VDR的表達。然而，在人體皮下脂肪組織中沒有觀察到任何影響。一項對巴西44名4 - 11歲高甘油三酯血癥兒童補充膽骨化醇的研究發現，兒童體內血脂水平有所改善，但體重變化不顯著。在另一項對73名肥胖兒童口服維生素D3的研究中，50%的兒童的維生素D水平和BMI水平有所改善，所有兒童的脂肪量百分比均顯著降低，但仍屬于肥胖。綜合以上結果，單純補充維生素D治療兒童肥胖的療效并不顯著。
7、維生素D和兒童哮喘
哮喘是一種以氣道炎癥和高反應性為特征的慢性呼吸系統疾病。煙霧和化學氣體顆粒使哮喘進一步復雜化。它是兒童急性入院的最常見原因，也是成人哮喘發病的主要原因，可引起輕度喘息或危及生命的氣道阻塞。VitD能夠通過促進Th17/Treg平衡和抑制NF- κB介導的炎癥來預防哮喘小鼠氣道炎癥。通過激活VDR, VitD可以影響樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞和T細胞等多種免疫細胞。一項薈萃分析顯示，哮喘兒童的25(OH)D水平明顯低于非哮喘兒童。在約旦南部的一項橫斷面研究中，98例支氣管哮喘患兒中76.5%缺乏維生素D。VitD缺乏與每年哮喘發作次數增加和每次住院時間延長有關。根據Fergeson等人的研究，用于治療哮喘的抗炎藥物是皮質類固醇和β2腎上腺素能受體激動劑。服用類固醇藥物也會降低哮喘兒童維生素D的含量。
VDBP存在四種基因多態性：GC1、GC2、GC1F和GC1S。有研究表明GC2與哮喘風險密切相關，GC1對哮喘有治療作用。VDR基因多態性也是哮喘易感基因的一部分。薈萃分析發現，VDR FokI和VDR TaqI可能是兒童哮喘的危險因素。VDR FokI多態性將產生一個新的VDR異構體：VDRA。VDR TaqI不會改變VDR的結構，但會影響VDR mRNA的穩定性，并直接影響蛋白轉錄。VDBP基因和VDR基因的多態性可能與兒童哮喘的發病機制有關。
關于維生素D對哮喘兒童的影響存在分歧。一些研究人員認為，維生素D補充劑可能對哮喘沒有保護作用。Chirag Thakur進行的一項臨床試驗報道，在補充維生素D的12周內，維生素D水平升高，但哮喘指標，如兒童哮喘控制測試（C-ACT）和哮喘發作次數沒有改善。為了確定補充維生素D的有效性，Forno的臨床研究表明，在維生素D水平較低的慢性哮喘兒童中補充維生素D3并不能顯著改善哮喘嚴重發作的時間。系統評價和薈萃分析得出結論，維生素D補充劑的效應較小，確定性較低。它在減少哮喘發作或全身類固醇水平方面無效，也沒有顯著改善哮喘兒童的急診室就診或住院率。我們無法找到一致的證據，證明補充維生素D可以減少兒科人群的哮喘惡化。因此，需要更廣泛的臨床試驗和臨床前醫學實驗來確定VitD對兒童哮喘的有效性。
8、維生素D和佝僂病
骨骼發育問題發生在兒童和青少年的生長發育過程中。在佝僂病患兒中，低鈣水平會導致骨骼畸形，包括漏斗胸、X型腿和O型腿。維生素D是鈣和骨骼平衡的關鍵調節器。低鈣癥狀被證明與維生素D缺乏有關。
維生素D缺乏性佝僂病和其他嚴重的維生素D缺乏癥表現，如心肌病和低鈣性癲癇，在加拿大仍被診斷出來。這是由于維生素D水平低導致鈣代謝中斷。鈣在VitD作用下通過近端腸細胞膜的主動運輸主要有三個步驟（圖3）：
1）腔內鈣通過TRPV6受體進入腸上皮細胞；
2）在腸上皮細胞中，VDR和VitD增加鈣與calbindin-D9k蛋白的結合并通過細胞質擴散；
3）鈣從基底外側膜通過血液ATP酶（PMCA1b）和Na+-Ca2+交換體1（NCX1）在翻譯中轉運，或通過claudin 2和claudin 12蛋白進行細胞旁轉運。在圖3中，VitD和VDR分別通過絨毛上皮細胞的細胞旁轉運和隱窩上皮細胞的平移轉運增強鈣的轉運。
圖3. 鈣在腸近端被吸收，并通過細胞旁轉運和細胞外轉運轉運到骨骼。
維生素D是多種器官攝取鈣的重要介質。研究表明，缺乏足夠量的維生素D會使腸道鈣吸收減少75%。腎臟也是磷的主要排泄途徑。磷酸鹽和鈣同時受到維生素D3、甲狀旁腺激素（PTH）和降鈣素的調節。甲狀旁腺激素增加1-羥化酶活性，促進骨化二醇向骨化三醇轉化，增加骨化三醇的鈣分泌。Casselbrant等人發現，膽汁中的熱休克蛋白也可以通過VDR調節鈣的轉運。因此，有研究者發現健康兒童中維生素D缺乏癥的患病率也很普遍，建議及時補充維生素D，早期預防相關疾病。
9、結論
值得強調的是，盡管眾所周知，維生素D缺乏影響了大量兒童，并可能與兒童重大健康問題有關，維生素D在其發病機制中起著潛在的作用，但目前關于預防和維生素D補充作用的數據尚無定論。
